LACTONAS MACROCÍCLICAS

25 noviembre 2010 at 11:00 PM Deja un comentario

Las lactonas macrocíclicas son productos derivados  de la fermentación de un microorganismo perteneciente al género de los Streptomyces e incluyen a dos familias análogas estructuralmente entre sí, las avermectinas y las milbemicinas.

A pesar de que el origen de ambas familias es la misma, estas dos subclases difieren en distintos radicales presentes en los carbonos 13, 22, 23 y 25.

Las cepas de Streptomyces spp. que producen a las lactonas tipo milbemicinas se encuentran comúnmente en las muestras de suelo, sin embargo, las de Streptomyces avermitilis, productoras de las lactonas tipo avermectinas, son raras. De hecho, sólo dos colecciones individuales se han reportado de ésta y fue la primera la que originó los 8 tipos de avermectinas que, a través de sus múltiples cultivos, lograron dar origen a la IVM y a las otras avermectinas comerciales.

De las avermectinas, las más utilizadas comercialmente son la Ivermectina, Abamectina, Doramectina, Espiromectina y Selamectina. Mientras que de las milbemicinas, las utilizadas comercialmente son la Milbemicina Oxima y la Moxidectina.

En cuanto a sus características, las lactonas macrocíclicas tienen un potente y amplio rango de acción antiparasitaria a bajas dosis. Son activas contra gran cantidad de nemátodos inmaduros (inclusive larvas hipobióticas) y artrópodos. Se usan para tratar más de 300 infecciones de especies tanto endo como ectoparásitas en un amplio rango de huéspedes. Además, una única dosis terapéutica puede persistir en concentraciones suficientes para ser efectivas por prolongados periodos de tiempo.

Las lactonas macrocíclicas pueden ser bien absorbidas al ser administrada tanto por vía oral, parenteral o como formulaciones “pour-on”. Se distribuyen extensamente a través del cuerpo y se concentran particularmente en el tejido adiposo. Sin embargo la ruta de administración y la formulación puede influir en su disposición.

Niveles efectivos de estas moléculas pueden ser alcanzados tanto en intestino, pulmones y piel, sin importar la vía de administración.

Avermectinas

La estructura química básica de las avermectinas es la de una lactona macrocíclica con dos azúcares adheridos. Al remover la fracción azucarada, resulta en una disminución en la potencia y actividad antihelmíntica. Tal como se dijo anteriormente las avermectinas se obtienen a partir de la fermentación de un microorganismo presente en el suelo, llamado Streptomyces avermitilis del cual se obtuvo 8 avermectinas A1a, A1b, A2a, A2b, B1a, B1b, B2a y B2b. Cada una con diferencias estructurales entre cada componente. Así, el componente A posee un grupo methoxylo en el C-5, mientras que el B un grupo hidroxilo; El componente 1 tienen una unión doble entre el C-22 y 23, mientras que el 2 una unión simple con un grupo hidroxilo en el C-23; por último el componente a tiene un grupo butilo secundario en el C-25, mientras que el b una molécula isopropílica. Además se dice que la variante a sería el homólogo mayor de la variante b por lo que tendría una mayor potencia, sin embargo cabe destacar que la separación entre los componente a y b en la fermentación a gran escala es impracticable e innecesaria pues ambos tendrían actividades virtualmente idénticas, por lo que en la literatura las avermectinas son referidas comúnmente como A1, A2, B1 y B2.

De las 8 avermectinas naturales producidas por S. avermitilis, sólo el A2a, B1a y B2a son producidas en gran proporción durante la fermentación, transformándose en candidatos deseables para su posterior desarrollo. El homólogo B1 fue el que demostró poseer la mayor potencia y el mayor espectro de acción contra nemátodos, seguida del homólogo B2, sin embargo este último demostró ser el más seguro de utilizar. Así, el derivado semi sintético más interesante en este contexto es el 22,23-dihydroavermectina B1, o IVM la que contiene a lo menos un 80% de 22,23-dihidroavermectina B1a y un poco más de un 20% del homólogo B1b.

IVERMECTINA

Fue la primera avermectina/milbemicina en ser desarrollada para uso en animales y fue la primera disponible comercialmente en 1981. De hecho, como la IVM es una mezcla de B1a y B1b, es más correcto decir que representa a las primeras dos avermectinas en ser comercializadas para la salud animal.

La IVM usa la mezcla B1 de los componenes naturales como la materia prima y es sintetizada generando una saturación selectiva, produciendo una unión doble entre los carbonos 22 y 23 en posición CIS, el cual le da la misma conformación en silla encontrada en la serie B2. De esta forma, se puede considerar estructuralmente a la IVM  como un híbrido entre las avermectinas B1 y B2. Así, biológicamente, la IVM mantiene una excelente potencia y espectro de acción contra parásitos nematodos (que es casi tan bueno como B1), pero además tiene un gran factor de seguridad que es más similar a las características de seguridad de las avermectinas B2.

El amplio espectro de acción de la IVM, el cual incluye también a ectoparásitos; su excelente margen de seguridad y su nuevo modo de acción habrían hecho por sí solos una significativa contribución al armamento antiparasitario del mundo. Sin embargo, fue su potencial sin precedentes que facilitó la formulación en una amplia variedad de formas orales, parenterales y tópicas para ganado, ovejas, cabras, cerdos, equinos, bisontes, camellos, renos, perros, gatos y humanos lo que hizo de este producto el antiparasitario más vendido en el mundo.

BIBLIOGRAFÍA

BARRAGRY T. 1987. A Review of the Pharmacology and Clinical Uses of Ivermectin. Can. Vet. J. Vol. 28.

RUBILAR L., DONOSO S., DÍAZ L., PÉREZ R. 2001. Eficacia antihelmíntica de tres endectocidas administrados por vía oral en caballos. Arch. Med. Vet. Vol. 33 n.1.

VERCRUYSSE J., REW R. 2002. Macrocyclic Lactones in Antiparasitic Therapy. CABI publishing. New York, USA.

 

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BIOEQUIVALENCIA IVERMECTINA: Modo de acción y seguridad

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